A pandemia de Covid-19 desencadeou uma busca para entender por que certos indivíduos permanecem não infectados ou assintomáticos, apesar da exposição repetitiva ao SARS-CoV-2. Um estudo conduzido pelo Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco da Universidade de São Paulo (CEGH-CEL/USP) apontou que a superexpressão do gene IFIT3 (sigla em inglês para proteína induzida por interferon com repetições de tetratricoptídeo 3) pode conferir a proteção ao vírus. O estudo teve a liderança da geneticista Mayana Zatz em colaboração com a equipe do imunologista Edecio Cunha-Neto, do Instituto do Coração (InCor-FMUSP).
Os achados, revelados a partir da análise de células de sangue de seis casais sorodiscordantes – em que as mulheres se mostraram resistentes ao vírus apesar do intenso contato com os maridos infectados – podem representar um potencial alvo para novos antivirais. Os indivíduos do estudo foram selecionados de uma coorte denominada ‘Casais Discordantes Brasileiros’, apurada durante três anos no CEGH-CEL. Este trabalho analisou o material genético de 100 casais sorodiscordantes para Covid-19.
Nesses pares, um membro era sintomático, enquanto o parceiro permaneceu não infectado apesar de compartilharem a mesma cama durante toda a infecção. “Destes, apenas seis continuaram sorodiscordantes ao longo da pandemia, com a infecção de um dos cônjuges mais de uma vez (mesmo após receberem a vacina). Curiosamente nestes casos, apenas as mulheres permaneceram resistentes ao vírus”, comentam os autores. Diante desses achados preliminares, os pesquisadores passaram a investigar qual seria o fator protetivo.
Análises
Amostras de sangue dos seis casais que integraram o estudo foram coletadas para obtenção de células mononucleares do sangue periférico. O grupo controle foi constituído por cinco mulheres sintomáticas, antes da vacinação. A idade média de todos os participantes era de 47 anos. “A partir da análise de células do sangue em experimentos in vitro descobrimos que as mulheres resistentes ao vírus apresentaram superexpressão do gene IFIT3, em comparação aos maridos”, destaca o pesquisador Mateus Vidigal, primeiro autor do estudo. Em contrapartida, a expressão desse mesmo gene entre as mulheres que adquiriram infecções sintomáticas foi baixa, semelhante à do grupo dos maridos.
Gene IFIT3
Responsável por codificar uma proteína de mesmo nome que se liga ao RNA do vírus, o gene IFIT3 impossibilita sua replicação e impede que o patógeno invada novas células, levando à progressão da doença. Dessa forma, ainda que as mulheres analisadas no estudo tenham sido infectadas, o vírus não se multiplicou dentro de suas células.
De acordo com os autores, em estudos anteriores o gene IFIT3 já foi relacionado à proteção contra outras doenças virais, entre elas dengue, hepatite B e adenovírus. Entretanto, o estudo conduzido na USP foi pioneiro em provar seu efeito protetor para além da teoria. “Sua ação de proteção fica evidente, pois é muito improvável que as mulheres analisadas não tenham sido expostas ao vírus, pois cuidaram dos maridos infectados”, observam os autores.
A presença de variações genéticas ou modificações epigenéticas é uma possível explicação para a superexpressão do gene IFIT3 em resposta à exposição viral sem causar infecção sintomática. Além disso, a exposição viral repetida a baixas doses por coabitação com parceiros infectados podem preparar o sistema imunológico, levando a um estado elevado de prontidão antiviral.
“Essa resposta pode ser mais pronunciada em mulheres devido a influências hormonais, especialmente pelos efeitos imunomoduladores do estrogênio, que demonstrou aumentar a expressão de genes estimulados por interferon”, avaliam os autores. Apesar dos achados, os mecanismos pelos quais alguns indivíduos super expressam IFIT3 após a indução e são protegidos da infecção por SARS-CoV-2 ainda precisam ser investigados, mas sua elucidação pode levar a potenciais alvos terapêuticos.
Embora o estudo tenha se concentrado na análise da expressão gênica por PCR quantitativa, os autores reconhecem o potencial para uma compreensão mais ampla por meio da aplicação de técnicas de sequenciamento de nova geração (NGS). Apesar da regulação diferencial observada do IFIT3, o RNA-seq ou outros métodos de NGS podem fornecer uma visão mais abrangente dos genes estimulados por interferon. “Com isso, será possível identificar candidatos adicionais que, provavelmente, estejam envolvidos na resposta antiviral”, comentam.
Ao expandir essas descobertas, pesquisas futuras podem se aprofundar nos mecanismos de resposta imune que contribuem para a proteção contra a COVID-19 sintomática. O artigo ‘Potential protective role of interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 (IFIT3) in COVID-19’ foi publicado em novembro de 2024 na revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.
